Noves dianes terapèutiques per lluitar contra la diabetis tipus 2

Un dels aspectes que més desconcerta als afectats per la diabetis mellitus de tipus 2 és que presenten nivells elevats de glucosa en dejú. Aquesta situació s'explica perquè en aquests pacients resistents a la insulina es dispara la producció de glucosa pel fetge, un procés encara ple d'interrogants per a la comunitat científica.

Ara, un article de revisió publicat en la revista Trends in Endocrinology & Metabolism presenta una visió integradora dels avanços més destacats per a entendre aquest procés i ajudar a identificar noves dianes farmacològiques en la lluita contra la diabetis mellitus de tipus 2, considerada com una de les pandèmies del segle XXI per l'Organització Mundial de la Salut (OMS).

Lidera la recerca el catedràtic Manuel Vázquez-Carrera, coordinador del grup de recerca Dianes farmacològiques en inflamació i malalties metabòliques i investigador de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació de la UB, l'Institut de Biomedicina de la UB (IBUB) i el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM). Destaca també la participació dels experts Emma Barroso, Javier Jurado-Aguilar i Xavier Palomer (UB-IUB-IRJSJD-CIBERDEM) i del professor Walter Wahli, de la Universitat de Lausana (Suïssa).

Dianes terapèutiques per a lluitar contra la malaltia

La diabetis mellitus de tipus 2 és una malaltia crònica cada vegada més freqüent que genera alts nivells de glucosa circulant -el combustible energètic cel·lular- per una resposta deficient de la insulina en el cos. Pot causar afectacions severes en diferents òrgans del cos i es calcula que avui dia està infradiagnosticada en un percentatge elevat de la població afectada a tot el món.
 

En els pacients, la via de síntesi de glucosa en el fetge (gluconeogènesi) està hiperactivada, un procés que es pot controlar a través de fàrmacs com la metformina.

"En els últims anys, s'han identificat nous factors implicats en el control de la gluconeogènesi hepàtica. Per exemple, un estudi del nostre grup va revelar que el factor GDF15 redueix els nivells de proteïnes implicades en la gluconeogènesi hepàtica", detalla el catedràtic Manuel Vázquez-Carrera, coordinador del grup de recerca Dianes farmacològiques en inflamació i malalties metabòliques.

Per a avançar en la lluita contra aquesta patologia, caldrà aprofundir també en l'estudi de vies com la del factor TGF-β, que intervé en la progressió de la malaltia del fetge gras associat a la disfunció metabòlica (MASLD), una patologia molt prevalent que sovint coexisteix amb la diabetis mellitus tipus 2. «TGF-*β juga un paper molt important en la progressió de la fibrosi hepàtica i s'ha convertit en un dels factors més importants que poden contribuir a l'increment de la gluconeogènesi hepàtica i, per tant, de la diabetis mellitus tipus 2. Per això, estudiar la participació de la via de TGF-β en la regulació de la gluconeogènesi hepàtica podria ajudar a aconseguir un millor control de la glucèmia», subratlla Vázquez-Carrera.

No obstant això, actuar sobre un únic factor per a millorar la regulació de la gluconeogènesi no sembla ser una estratègia terapèutica suficient per a controlar adequadament la malaltia adequada. «Seria rellevant poder dissenyar teràpies combinades que poguessin considerar els diferents factors que participen per a millorar l'abordatge de la diabetis mellitus tipus 2», indica l'expert.

«Avui dia existeixen diverses molècules -TGF-β, TOX3, TOX4, etc.- que podrien considerar-se dianes terapèutiques per a dissenyar futures estratègies i millorar el benestar dels pacients. La seva eficàcia i seguretat determinaran el seu èxit terapèutic. No podem perdre la perspectiva que el control de la sobreactuació de la gluconeogènesi hepàtica en la diabetis mellitus tipus 2 té una dificultat addicional: és una via clau per a poder disposar de glucosa en situacions de dejunes, està finament modulada per nombrosos factors i això dificulta la regulació».

Curiosament, també s'han identificat altres factors implicats en el control de la gluconeogènesi en pacients hospitalitzats per la COVID-19 que mostraven alts nivells de glucosa. «La hiperglucèmia va ser molt prevalent en els pacients hospitalitzats per COVID-19, la qual cosa sembla estar relacionat amb la capacitat del SARS-CoV-2 per a induir l'activitat de proteïnes implicades en la gluconeogènesi hepàtica», apunta l'expert.

Metformina: les incògnites del fàrmac més prescrit

Encara no es coneixen bé tots els mecanismes d'acció de la metformina, el fàrmac més prescrit per al tractament de la diabetis tipus 2 que redueix la gluconeogènesi hepàtica. Ara s'ha descobert que aquest fàrmac redueix la gluconeogènesi mitjançant la inhibició del complex IV de la cadena de transport d'electrons mitocondrial. Es tracta d'un mecanisme independent dels efectes clàssics que fins ara es coneixien a través de l'activació de la proteïna AMPK, un sensor del metabolisme energètic de la cèl·lula.

«La inhibició de l'activitat del complex IV mitocondrial per la metformina -no del complex I com es creia fins ara - redueix la disponibilitat de substrats necessaris per a la síntesi hepàtica de glucosa», indica Vázquez-Carrera.

A més, la metformina també pot reduir la gluconeogènesi pels seus efectes sobre l'intestí, provocant canvis que acaben atenuant la producció hepàtica de glucosa en el fetge. «Així, la metformina augmenta la captació i utilització de glucosa en l'intestí, generant metabòlits capaços d'inhibir la gluconeogènesi quan arriben al fetge a través de la vena porta. Finalment, la metformina també estimula en l'intestí la secreció de GLP-1, un pèptid inhibidor de la gluconeogènesi hepàtica que contribueix al seu efecte antidiabètic».

Actualment, l'equip liderat per Vázquez-Carrera continua el treball investigador per a desxifrar els mecanismes pels quals GDF15 podria regular la gluconeogènesi hepàtica.

«En paral·lel, volem dissenyar noves molècules que incrementin els nivells de GDF15 circulants. Si disposem de potents inductors de GDF15, podria millorar-se la glucèmia en els afectats de diabetis mellitus tipus 2 per reducció de la gluconeogènesi hepàtica, però també per altres accions d'aquesta citocina», conclou l'investigador.

Article de referència

Barroso E, Jurado-Aguilar J, Wahli W, Palomer X, Vázquez-Carrera M. Increased hepatic gluconeogenesis and type 2 diabetes mellitus. Trends Endocrinol Metab. 2024 May 29:S1043-2760(24)00124-3. doi: 10.1016/j.tem.2024.05.006. Epub ahead of print. PMID: 38816269.