El fàrmac més comú per a la diabetis de tipus 2 exigeix la intervenció d’una proteïna de resposta a l’estrès cel·lular

La metformina, el fàrmac més prescrit per tractar la diabetis mellitus de tipus 2, requereix la presència del factor de diferenciació de creixement 15 (GDF15) -una proteïna l'expressió de la qual augmenta en resposta a l'estrès cel·lular- per tenir efectes antidiabètics. Així s'ha demostrat en un treball dirigit pel grup del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM) de la Universitat de Barcelona (UB) i de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), en col·laboració amb un equip de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques Alberto Sols (CSIC-UAM).

L'estudi, publicat a la revista Pharmacological Research, revela un mecanisme innovador a través del qual la regulació positiva per la metformina de la citocina GDF15 implicada en la resposta a l'estrès cel·lular activa un sensor metabòlic (AMPK) que és clau en l'equilibri energètic.

El treball també demostra que aquesta acció de GDF15 és independent de l'activació dels seus receptors situats en el sistema nerviós central -els únics coneguts fins ara-, i això suggereix l'existència de noves accions d'aquesta citocina per mitjà de receptors perifèrics encara per determinar.

La diabetis de tipus 2 és un trastorn metabòlic complex que es caracteritza principalment per una quantitat excessiva de glucosa a la sang, a causa de la incapacitat del cos de respondre adequadament a les accions de la insulina -procés conegut com resistència a la insulina- o de produir aquesta hormona. Durant el desenvolupament d'aquesta patologia, es produeix un estrès cel·lular que provoca un augment de la secreció de citocines com a resposta a aquest procés -per exemple, la GDF15-, les quals activen mecanismes per contrarestar processos com ara la inflamació o la resistència a la insulina.

Malgrat que la metformina és el fàrmac més emprat para tractar la diabetis mellitus de tipus 2, els mecanismes responsables dels seus efectes antidiabètics encara no es coneixen amb exactitud. Per això, en aquest estudi s'ha volgut determinar si l'acció de la metformina depenia de la proteïna de resposta a l'estrès GDF15, segons explica el catedràtic Manuel Vázquez-Carrera, coordinador del grup de recerca "Dianes farmacològiques en inflamació i malalties metabòliques" (IRSJD) i cap de grup del CIBERDEM a la Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació i l'Institut de Biomedicina de la UB (IBUB), i coordinador del treball.

“La GDF15 és una citocina de resposta a l'estrès cel·lular (amb nivells augmentats en nombroses malalties, com ara la insuficiència cardíaca, el càncer, el fetge gras o la mateixa diabetis) que s'ha proposat com a biomarcador potencial de moltes malalties, i en aquest treball concret hem estudiat la seva participació en l'activació de l'AMPK mitjançant la metformina”, detalla l'investigador.

Per la seva banda, Ángela M. Valverde, cap de grup del CIBERDEM a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques Alberto Sols (CSIC-UAM) i coautora d'aquest estudi, considera que “les troballes suggereixen que l'activació de l'AMPK per efecte de la metformina fa créixer els nivells de GDF15, i al seu torn aquesta citocina contribueix a mantenir augmentada l'activitat de l'AMPK”.

Un estudi amb ratolins salvatges amb la citocina GDF15 i sense

Per arribar a aquestes conclusions, els investigadors van fer servir ratolins salvatges que expressen GDF15 i també ratolins que no presentaven aquesta citocina. Després de provocar obesitat i diabetis de tipus 2 en aquests ratolins alimentant-los amb una dieta rica en greixos, van observar que l'efecte antidiabètic que produïa la metformina en els ratolins salvatges desapareixia en els ratolins amb deficiència de GDF15.

Així mateix, l'activació de l'AMPK causada per la metformina al fetge i el múscul en els ratolins salvatges tampoc no apareixia en els ratolins que no expressaven GDF15.

Per tal de descartar la implicació dels receptors centrals de GDF15 en els canvis provocats per GDF15, es van emprar cultius cel·lulars d'hepatòcits i cèl·lules musculars en què la reducció de l'expressió de GDF15 també va atenuar l'augment de l'activitat de l'AMPK causada per la metformina. Això suggeria que els efectes de la metformina sobre l'AMPK eren independents del sistema nerviós central.

Font d’informació

El fàrmac més comú per a la diabetis de tipus 2 exigeix la intervenció d'una proteïna de resposta a l'estrès cel·lular. Universitat de Barcelona.