Nova eina per a predir la gravetat de la malaltia minoritària hiperglicinèmia no cetòsica

Un equip internacional liderat per la Dra. Àngels García Cazorla, investigadora de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu i neuropediatra de l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, ha presentat un nou enfocament de la malaltia hiperglicinèmia no cetòsica que pot predir la gravetat en els infants afectats. L'estudi s'ha publicat a la revista Annals of Neurology.

La hiperglicinèmia no cetòsica (NKH) és un trastorn neurometabòlic hereditari amb un curs clínic i gravetats variables, que va des de l'encefalopatia epilèptica infantil fins als trastorns psiquiàtrics. Actualment no existeixen biomarcadors que puguin predir el curs de la malaltia ni tampoc estratègies dirigides a cada pacient.

La NKH és una malaltia minoritària (poc freqüent) que afecta 1 de cada 76.000 infants i afecta el metabolisme de la glicina, concretament el sistema d'escissió de la proteïna, principalment, al cervell, el fetge i la placenta. Aquests problemes en la via de degradació provoca una acumulació de grans quantitats de glicina en tots els teixits del cos.

El paper de la glicina en el sistema nerviós

La glicina és un aminoàcid no essencial, és a dir que el mateix cos pot sintetitzar-lo, implicat en moltes vies metabòliques i també actua com a neurotransmissor. La glicina actua com a coagonista, juntament amb el glutamat, dels receptors NMDA ubicats a la membrana postsinàptica de les neurones del tronc encefàlic i la medul·la espinal.

Els receptors NMDA juguen un paper clau en la plasticitat neuronal, els processos d'aprenentatge i la memòria. I al mateix temps la seva desregulació està implicada en el desenvolupament de determinades malalties neurològiques, com l'epilèpsia els Parkinson, l'Alzheimer o l'esquizofrènia. En els infants amb NKA l'elevada concentració de glicina prova una sobreactivació dels receptors i com a conseqüència poden presentar apnea neonatal, hipotonia, convulsions, dany cerebral, etc.

Els infants amb NKH poden presentar la malaltia en dues formes diferents, per una banda, el NKH greu (representa aproximadament el 85% dels pacients) i per l'altra la NKH atenuada.

En el primer cas els pacients presenten hipotonia, coma, apnea, espasmes i atacs epilèptics molt greus durant la primera infància. Els pacients amb NKH atenuada poden presentar lleus atacs d'epilèpsia, trastorn per dèficit d'atenció i hiperactivitat (TDHA), entre altres, malgrat això hi ha un ampli espectre de gravetat dels símptomes.

Realitzar una detecció precoç pot ajudar a fer un millor abordatge terapèutic

La hiperglicinèmia no cetòsica és un trastorn poc freqüent pel qual encara no existeix un tractament curatiu.

"Actualment el tractament per als pacients consisteix en: reducció de la concentració de glicina a través de fàrmacs i/o dieta, ús d'antagonistes del receptor NMDA i tractament de la simptomatologia. Tot i això, la resposta al tractament sol ser molt baixa i per aquest motiu és crucial poder conèixer quina serà l'evolució de la malaltia en l'infant per a poder realitzar un tractament més precoç." Comenta la Dra. Àngels Garcia Cazorla, cap del grup de recerca Neurometabolisme pediàtric: mecanismes de comunicació neuronal i teràpies personalitzades de l'IRSJD.

Un estudi internacional, amb la participació de centres d'Espanya, Alemanya, Grècia, Canadà, República Txeca, Estats Units i França, ha analitzat una cohort de 25 pacients amb NKA amb l'objectiu de fer una categorització de la simptomatologia molt més precisa i poder fer un millor abordatge clínic.

Els resultats de l'estudi confirmen que pot distingir-se a bioquímica i clínicament les diferents formes de NKH, tot i que existeix una petita zona on els resultats són molt semblants entre uns i altres. Per altra banda, l'edat d'inici, la concentració de glicina en el Líquid Cefalorraquidi (LCR), la proporció de glicina en LCR i plasma, l'estructura del cos callós i les variants genètiques presents en els infants; són 5 paràmetres que poden predir la gravetat de la malaltia.

"El nostre estudi amplia el coneixement de l'espectre fenotípic de la NKH lleu i el nombre de variants patogèniques que provoquen la malaltia. A més, gràcies als resultats hem pogut crear un model predictiu de la gravetat de la malaltia basant-nos en paràmetres clínics, bioquímics i genètics", comenta la Dra. Àngels Gracia-Cazorla. "Creiem que els nostres resultats ajudaran als professionals mèdics a millorar la identificació de les formes atenuades de la malaltia i a aplicar la predicció computacional de la gravetat de les variants. Aquestes eines, juntament amb els predictors clínics i bioquímics, milloraran el maneig clínic i les estratègies de presa de decisions".

Els resultats obtinguts per l'equip de recerca de Sant Joan de Déu poden tenir un impacte directe en la pràctica clínica i el maneig de la hiperglicinèmia no cetòsica, ja que poder predir la gravetat de la malaltia ajudarà a aplicar una millor estratègia terapèutica més precoç i millorar la qualitat de vida dels infants.

L'estudi és fruit d'una col·laboració internacional entre equips d'investigadors i professionals mèdics de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu, l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, la Universitat de Vic, l'Hospital Germans Trias i Pujol, l'Hospital Virgen de la Arrixaca, l'Hospital Universitario Miguel Servet, el CIBERER, el Children's Hospital Heidelberg (Alemanya), Children's Hopital a Hamburg (Alemania), First Department of Pediatrics Aristotle University (Grecia), Children's Hospital a Vancouver (Canadà), General University Hospital a Praga (República Txeca) i University Hospital a Nantes (França).

Article de referència

Kuseyri Hübschmann O, Palacios NAJ, Olivella M, Guder P, Zafeiriou DI, Horvath G, Kulhánek J, Pearson TS, Kuster A, Cortès-Saladelafont E, Ibáñez S, García-Jiménez MC, Honzík T, Santer R, Jeltsch K, Garbade SF, Hoffmann GF, Opladen T, García-Cazorla Á. An integrative approach to predict severity in nonketotic hyperglycinemia. Ann Neurol. 2022 May 26. doi: 10.1002/ana.26423. Epub ahead of print. PMID: 35616651.