Descriuen una nova via del metabolisme energètic en teixits perifèrics regulada per la citocina GDF15
Un estudi publicat a la revista Cell Reports descriu una nova via relacionada amb l'activitat de receptors que s'associen a diverses malalties metabòliques o cardiovasculars com ara la diabetis, l'obesitat o la hipertensió.
Segons les conclusions, molts efectes antidiabètics dels activadors dels receptors PPARβ/δ -unes dianes terapèutiques potencials per al tractament de la diabetis de tipus 2- estan regulades per la citocina GDF15, una proteïna que s'expressa en condicions d'estrès fisiològic.
El treball, que contribuirà a obrir noves vies terapèutiques per tractar disfuncions metabòliques, està liderat pel Dr. Manuel Vázquez-Carrera, cap del grup de recerca "Dianes farmacològiques en inflamació i malalties metabòliques" de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu, catedràtic de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació i membre de l'Institut de Biomedicina de la UB (IBUB) i el CIBER de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM).
La citocina GDF15, un factor regulador del metabolisme energètic
Els receptors activats per proliferadors peroxisòmics (PPAR) són factors de transcripció de la superfamília dels receptors nuclears hormonals. Les disfuncions dels PPAR es relacionen amb diverses patologies metabòliques o cardiovasculars que tenen una alta incidència en la població.
El treball publicat al Cell Reports constata que molts efectes antidiabètics dels activadors de PPARβ/δ cursen mitjançant la citocina GDF15, i encara més important, ho fan de manera independent a l'activació del receptor neuronal GFRAL, que era la via coneguda fins ara. La nova ruta de regulació cursa a través de l'activació de la proteïna AMPK, un sensor del metabolisme energètic de la cèl·lula.
"El GDF15 o factor de diferenciació de creixement 15 és una citocina de resposta a l'estrès -amb nivells augmentats en moltes malalties, com la insuficiència cardíaca, el càncer o el fetge gras- que ha estat proposada com a potencial biomarcador de moltes malalties", detalla Manuel Vázquez-Carrera, cap del grup de recerca "Dianes farmacològiques en inflamació i malalties metabòliques" de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu
Aquesta citocina s'expressa en multitud de cèl·lules, teixits i òrgans: el fetge, el múscul esquelètic, el teixit adipós, el ronyó, el cor, la placenta, els macròfags, etc. La seva expressió augmenta en situacions d'estrès d'orgànuls intracel·lulars (estrès mitocondrial o del reticle endoplasmàtic) i també d'estrès provocat per factors ambientals (excés de nutrients).
"En estudis recents, s'havia demostrat que la citocina GDF15 presenta efectes beneficiosos sobre el metabolisme a través de l'activació del seu receptor GFRAL al cervell. Un cop activat aquest receptor, es redueix la ingesta i, en conseqüència, es produeix una pèrdua de pes que reduiria l'obesitat i milloraria malalties associades com ara la diabetis de tipus 2", indica Vázquez-Carrera.
La ruta d'activació de la proteïna AMPK per la citocina GDF15
L'estudi constata ara que l'activació de la proteïna AMPK per GDF15 incrementa els nivells de GDF15, que al seu torn incrementa l'activació de la mateixa AMPK en el múscul esquelètic, i a més de manera independent al receptor GFRAL del cervell.
"Considerem que aquesta via és un sistema de retroalimentació positiva que mantindria activada l'AMPK de manera sostinguda", apunta Vázquez-Carrera. "Per tant, la citocina GDF15 presenta efectes perifèrics, no només centrals".
En concret, l'AMPK és activada en situacions marcades per un baix nivell d'energia cel·lular i glucosa. Un cop activada, l'AMPK inicia tota una sèrie de processos catabòlics (degradació) que generen ATP -la molècula transportadora d'energia química- i, al mateix temps, inhibeix els processos anabòlics (síntesi) que consumeixen ATP.
"Aquest mecanisme d'activació és important, perquè l'AMPK és un regulador clau de molts processos relacionats amb el metabolisme energètic cel·lular: l'augment de la captació de glucosa i de l'oxidació d'àcids grassos, l'increment de la capacitat oxidativa mitocondrial, la millora de la sensibilitat a la insulina, etc.", apunta l'investigador.
Noves dianes terapèutiques per combatre les malalties metabòliques
La via d'activació de l'AMPK per GDF15 constitueix un mecanisme clau contra la diabetis de tipus 2. De fet, «avui dia es comercialitzen diversos fàrmacs que activen l'AMPK que es consideren medicaments segurs», explica Vázquez-Carrera. En canvi, «en el cas de l'activació de GFRAL per GDF15, encara es desconeixen els possibles efectes que això podria provocar: una sobreestimulació d'aquest receptor neuronal potser podria comportar l'aparició d'efectes adversos que caldria considerar», adverteix l'investigador.
"En aquest context -afegeix-, els nivells tan elevats de GDF15 que es produeixen en el càncer i la consegüent activació de GFRAL s'han proposat com un dels mecanismes responsables de l'aparició de la caquèxia, és a dir, l'extrema desnutrició i l'atròfia muscular associades a aquesta malaltia. Això ha portat a explorar l'ús d'anticossos contra GDF15 per lluitar contra l'estat caquèxic".
Ara com ara, conèixer quin és el receptor perifèric responsable de l'activació de l'AMPK a través de GDF15 -una diana potencial per tractar malalties metabòliques com la diabetis i patologies associades - serà un dels objectius principals de les noves recerques impulsades per l'equip investigador.
Font d'informació
Descrita una nova via del metabolisme energètic en teixits perifèrics regulada per la citocina GDF15. Universitat de Barcelona.
La citocina GDF15 presenta efectes beneficiosos sobre el metabolisme a través de l'activació del seu receptor GFRAL al cervell. Un cop activat aquest receptor, es redueix la ingesta i, en conseqüència, es produeix una pèrdua de pes que reduiria l'obesitat i milloraria malalties associades