El dèficit de GDAP1 causa defectes del transport mitocondrial i del calci als axons de la neuropatia de Charcot-Marie-Tooth

L'absència de la proteïna GDAP1 altera el transport axonal dels mitocondris i el seu tràfic anterògrad i retrògrad al llarg dels nervis perifèrics, aquest és un dels resultats al que ha arribat un equip liderat per l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu i publicat a Neurobiology of Disease.

Un equip liderat per l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu demostra que l'absència de la proteïna GDAP1 compromet la morfologia i la funció dels mitocondris, a més d'alterar l'homeòstasi del calci en les cèl·lules neuronals. Aquests resultats ajuden a entendre els mecanismes cel·lulars associats a la degeneració axonal de les neuropaties de Charcot-Marie-Tooth.

GDAP1 és una proteïna ubicada a la membrana externa del mitocondri i que està implicada en els contactes de la membrana mitocondrial amb el reticle endoplasmàtic i els lisosomes. Aquesta proteïna juga un paper clau en la fisiologia dels nervis perifèrics i les seves mutacions estan relacionades amb la malaltia de Charcot-Marie-Tooth.

La malaltia de Charcot-Marie-Tooth és un trastorn neurodegeneratiu del sistema nerviós perifèric, caracteritzat per la debilitat i l'atròfia dels músculs de les extremitats. Actualment s'inclou dins el grup de neuropaties genètiques rares que afecten aproximadament 1 de cada 2.500 persones.

L'equip de recerca dirigit pel Dr. Francesc Palau, director de l'IRSJD i de l'Institut de Malalties Rares Pediàtriques (IPER) de l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, fa més de 20 anys que treballa en l'estudi de les neuropaties genètiques.

Aquesta última publicació neix d'un treball de més de 5 anys, durant el qual l'equip investigador va generar ratolins knockout -tècnica d'enginyeria genètica en què s'inactiva un gen concret- pel gen GDAP1 amb l'objectiu d'estudiar la seva funció a les neurones motores i sensitives.

"En cultius cel·lulars de motoneurones embrionàries de ratolins knockout per Gdap1 hem observat alteracions en l'homeòstasi del calci i en el tràfic mitocondrial provant que hi hagi una disfunció presinàptica. Aquesta situació pot ser una de les moltes causes associades a la degeneració axonal molt important en les neuropaties." Comenta la investigadora Azahara Civera-Tregón, primera autora de l'article.

Els mitocondris que tenen alteracions en GDAP1 mostren una reducció en el seu moviment i canvis en el tràfic, això provoca que el moviment entre la terminal sinàptica i el soma (cos) de les neurones no sigui l'adequat.

Per una banda aquests orgànuls presentaven una morfologia alterada, eren més allargats i també es formaven esferes mitocondrials. I per l'altra banda, presentaven defectes en l'estructura de les crestes mitocondrials. Aquestes dues alteracions estan directament relacionades amb el potencial de membrana mitocondrial, la respiració mitocondrial i la síntesi d'ATP.

Els nivells de calci neuronals, clau en la degeneració axonal

"Els nostres cultius cel·lulars mostraven alts nivells de calci a l'interior de les neurones. Aquests nivells podrien contribuir a l'acumulació de mitocòndries alterades dins les neurones, que podria explicar les alteracions en la funció sinàptica i per tan el seu afecte en integritat axonal d'aquestes neurones." Destaca el Dr. Francesc Palau.

Les motoneurones embrionàries són cèl·lules molt sensibles als canvis en la concentració plasmàtica de calci. Quan hi ha una elevació d'aquesta concentració es produeix una toxicitat cel·lular que pot acabar amb la seva degradació. El calci, també, és un element clau per a la producció d'ATP i per tant per l'activitat sinàptica de les neurones.

En les cèl·lules knockout per GDAP1, les alteracions en la fisiologia mitocondrial provoca que l'efecte tampó de calci d'aquests no sigui l'adequat i com a conseqüència les concentracions de calci augmenten significativament.

"A través d'aquest estudi hem pogut comprendre com GDAP1 intervé en el manteniment de la funció mitocondrial i la fisiologia neuronal i axonal. Però a més, hem vist que també està implicat en el moviment dels mitocondris a través de l'axó, la bioenergètica de la cèl·lula i les concentracions de calci." Conclou l'equip investigador.

El treball publicat a la revista Neurobiology of Disease suma noves evidències sobre el paper clau que podria tenir la proteïna GDAP1 en el manteniment de les funcions mitocondrials i la seva implicació en la fisiologia neuronal i axonal. Aquest és un nou pas cap a la cerca d'objectius farmacològics en el maneig clínic de les neuropaties.

L'estudi, liderat pel Dr. Francesc Palau, ha comptat amb la participació d'investigadors i investigadors de l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu, el CIBER en Malalties Rares, el Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa i el Centre de Recerca en Bioenginyeria de la Universitat Politècnica de Barcelona.

En aquesta imatge podeu observar el funcionament d’una motoneurona sana vs el funcionament d’una motoneurona knockout per GDAP1.

Article de referència

Civera-Tregón A, Domínguez L, Martínez-Valero P, Serrano C, Vallmitjana A, Benítez R, Hoenicka J, Satrústegui J, Palau F. Mitochondria and calcium defects correlate with axonal dysfunction in GDAP1-related Charcot-Marie-Tooth mouse model. Neurobiol Dis. 2021 Feb 11;152:105300. doi: 10.1016/j.nbd.2021.105300. Epub ahead of print. PMID: 33582224.