GDAP1-LAMP1, el primer tether entre mitocòndria i lisosoma, participa a la neuropatia de Charcot-Marie-Tooth

Un estudi de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu i del CIBERER mostra una nova funció de la proteïna GDAP1 i les seves implicacions en la malaltia de Charcot-Marie-Tooth (CMT). L'article liderat pels Drs. Francesc Palau i Janet Hoenicka, i la primera signant és la Dra. Lara Cantarero, investigadora postdoctoral CIBERER, ha estat publicat a la revista Human Molecular Genetics.

CMT és un grup de neuropaties genètiques que afecten aproximadament a 1 de cada 2.500 persones. Els pacients amb CMT presenten afectació dels nervis perifèrics implicats en la transmissió de senyals de moviment i sensitives entre el cervell, la medul·la espinal i la resta de l'organisme.

En un grup important de pacients, aquesta neuropatia és causada per mutacions en el gen GDAP1, una proteïna de membrana externa mitocondrial la funció més coneguda és la fissió mitocondrial i el maneig del calci cel·lular.

L'equip investigador de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu mostra en aquest estudi noves funcions de GDAP1 que podrien explicar el desenvolupament de la malaltia.

"Hem demostrat que GDAP1 participa en vies degradatives i no degradatives de la cèl·lula on les mitocòndries i els lisosomes actuen de forma coordinada, com en l'autofàgia, que és un mecanisme de degradació intracel·lular, o la dinàmica mitocondrial", comenten els autors de l'article.

Les mutacions en el gen GDAP1 afecten de forma selectiva el funcionament dels nervis perifèrics, especialment les neurones motores. Aquestes neurones són molt sensibles a les alteracions de les mitocòndries i els lisosomes, i en el cas de CMT causada per defectes en GDAP1 ja havíem reportat la importància de la longitud axonal en la fisiopatologia d'aquesta neuropatia perifèrica.

"El nostre estudi, a més, descriu la primera parella de “tethers” en els llocs de contactes de membrana entre mitocondris i lisosomes. Hem vist que GDAP1, localitzada a la membrana mitocondrial externa, interacciona amb LAMP1, a la membrana lisosomal, i que el dèficit d'GDAP1 afecta aquest contacte i les funcions. Per tant, GDAP1 estaria implicada en la comunicació entre aquests orgànuls i les seves funcions en el metabolisme i homeostasi cel·lular". Comenta la Dra. Cantarero.

"Els contactes que s'estableixen entre les membranes mitocondrials i lisosomals podrien jugar un paper clau en la fisiologia de les neurones i els seus axons. Aquests llocs específics i funcionals de contacte entre membranes constitueixen una diana cel·lular i molecular de gran projecció terapèutica per a l’axonopatía associada amb la malaltia de Charcot-Marie-Tooth, però també d'altres trastorns neurodegeneratius on intervenen les mitocòndries i els lisosomes, com la malaltia de Parkinson o l'esclerosi lateral amiotròfica." Ens indica el Dr. Palau per concloure.

Fotografia del grup de Neurogenètica i Medicina Molecular del IRSJD · Laboratori IPER · CIBERER.

Font d’informació

Lara Cantarero, Elena Juárez-Escoto, Azahara Civera-Tregón, María Rodríguez-Sanz, Mónica Roldán, Raúl Benítez, Janet Hoenicka, Francesc Palau. Mitochondria-Lysosome Membrane Contacts are Defective in GDAP1-Related Charcot-Marie-Tooth Disease. Human Molecular Genetics 06 November 2020, ddaa243, https://doi.org/10.1093/hmg/ddaa243