Descobert un gen crucial per al desenvolupament del sarcoma d'Ewing

Investigadors de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu, en col·laboració amb el Centre de Regulació Genòmica, han descobert que el gen RING1B és crític per al desenvolupament del sarcoma d'Ewing, un tipus de càncer poc freqüent que es presenta en els ossos i teixits tous.

Aquesta nova vulnerabilitat epigenètica en les cèl·lules canceroses del sarcoma d'Ewing obre la porta al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques.

El sarcoma d'Ewing és causat per una translocació cromosòmica, on el gen EWSR1 en el cromosoma 22 es fusiona amb el gen FLI1 en el cromosoma 11. La proteïna de fusió resultant, anomenada EWSR1-FLI1, és el principal impulsor de la tumorigènesi gràcies a la maquinària d'activació transcripcional de EWSR1 i el domini d'unió a l'ADN de FLI1.

Un nou estudi publicat avui a Science Advances descriu com la proteïna de fusió oncogènica EWSR1-FLI1 està dirigida a les diferents parts del genoma per RING1B, permetent que EWSR1-FLI1 segresti el programa transcripcional de les cèl·lules, convertint-les en cèl·lules canceroses.

Els investigadors van trobar que RING1B i EWSR1-FLI1 es localitzen en les mateixes regions del genoma, on RING1B és responsable del reclutament d'EWSR1-FLI1. EWSR1-FLI1 no pot activar els seus gens diana i transformar una cèl·lula sana en una cancerosa sense RING1B. Els investigadors van mostrar que els tumors creixien pitjor quan es reduïa l'expressió de RING1B.

"EWSR1-FLI1 segueix sent una diana terapèutica desafiant, per la qual cosa comprendre les seves dependències pot oferir estratègies alternatives per a desconnectar el seu programa transcripcional aberrant", comenta la Dra. Sara Sánchez-Molina, primera autora de l'estudi i investigadora postdoctoral a l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu.

S'han proposat prèviament inhibidors epigenètics per tractar el sarcoma d'Ewing i altres tipus de càncers pediàtrics com el neuroblastoma, el rabdomiosarcoma o el sarcoma sinovial. Futures investigacions poden explorar la inhibició farmacològica de RING1B com a teràpia clínica per tractar el sarcoma d'Ewing.

"La nostra recerca ofereix informació sorprenent sobre la maquinària del sarcoma d'Ewing, apropant-nos a descobrir per fi la cèl·lula d'origen d'aquest tipus de càncer rar", diu el Dr. Luciano Di Croce, investigador del Centre de Regulació Genòmica i un dels autors de l'estudi. "Tot el que hem de fer és buscar nivells alts de RING1B".

"Els tumors d'Ewing són exemples paradigmàtics de càncers del desenvolupament, on el primer cop (genètic o epigenètic) succeeix durant el desenvolupament embrionari (gestació) i, en la majoria dels sarcomes d'Ewing, es desenvolupa postnatalment durant etapes específiques de creixement com la pubertat. L'estudi dóna suport al model pel qual les cèl·lules mare embrionàries caracteritzades per alts nivells de RING1B són capaces de mantenir el programa transcripcional aberrant causat per la proteïna de fusió oncogènica. El sarcoma d'Ewing es desenvoluparà si l'individu neix amb cèl·lules precursores portadores de la oncoproteïna de fusió", afirma el Dr. Jaume Mora, cap del grup de recerca “Sarcomes i Histiocitosis” i director científic del Centre Oncològic Pediàtric Barcelona de l’Hospital Sant Joan de Déu Barcelona.

Fonts d’informació

Gene crucial for growth of Ewing sarcoma uncovered. Centre de Regulació Genòmica.

Sara Sánchez-Molina, Elisabet Figuerola-Bou, Enrique Blanco, María Sánchez-Jiménez, Pablo Táboas, Soledad Gómez, Cecilia Ballaré, Daniel J. García-Domínguez, Estela Prada, Lourdes Hontecillas-Prieto, Ángel M. Carcaboso, Óscar M. Tirado, Inmaculada Hernández-Muñoz, Enrique de Álava, Cinzia Lavarino, Luciano Di Croce, Jaume Mora. RING1B recruits EWSR1-FLI1 and cooperates in the remodeling of chromatin necessary for Ewing sarcoma tumorigenesis. Science Advances  23 Oct 2020: Vol. 6, no. 43, eaba3058. DOI: 10.1126/sciadv.aba3058