"Combinar els coneixements de la bioquímica i el metabolisme clàssic amb la neurobiologia cel·lular ens durà cap a tractaments més personalitzats en neuropediatria"

Quina és la visió més tradicional de les malalties metabòliques hereditàries?

Inicialment entraven dins d'aquest grup de malalties totes aquelles que presentaven un defecte en el catabolisme (degradació) o síntesis de molècules, o bé estaven relacionades amb els orgànuls[MFB1] cel·lulars (com ara els lisosomes, mitocondris, etc.). La gran majoria d'elles tenen un marcador en sang o orina que ens ajuda a detectar-les, per exemple acumulació de molècules que són tòxiques, dèficit d'un determinat aminoàcid o d'energia en una disfunció mitocondrial, etc.

I vosaltres proposeu ampliar aquesta visió per a poder classificar amb més detall.

Sí, perquè en els últims anys s'han anat descrivint moltes malalties noves gràcies a les tècniques de seqüenciació massiva, en les quals hem observat que en la seva fisiopatologia hi intervé algun procés bioquímic. Així, qualsevol malaltia d'origen genètic en la qual una alteració bioquímica sigui intrínseca a la seva fisiopatologia és ara considerada com una malaltia metabòlica hereditària, encara que no tingui un biomarcador clar. Això ja ha estat descrit per altres col·legues en els últims 3-4 anys.  Així doncs trobem malalties responsables de problemes neurològics greus (com trastorns motors progressius, epilèpsies associades a disfuncions cognitives, etc) on les alteracions estan en processos cel·lulars com la remodelació de la membrana cel·lular, la senyalització, l'autofàgia, etc. Aquests processos, alhora, estan definits per una sèrie de reaccions bioquímiques concretes i els seus defectes genètics corresponents.

La vostra monografia es centra, majoritàriament, en el metabolisme del sistema nerviós central, i en particular en el metabolisme sinàptic, què ens en pots dir?

El metabolisme en el sistema nerviós està molt compartimentat i està relacionat tant amb la tipologia cel·lular, com amb les regions de dins la cèl·lula. En les neurones, el metabolisme és diferent al cos neuronal, a l'axó o a la terminal sinàptica.

En el cas particular de la sinapsi, els defectes descrits fins ara estaven en relació amb dèficits enzimàtics a les vies bioquímiques de síntesi, catabolisme i transport de neurotransmissors com la dopamina i serotonina. Un dèficit de producció de dopamina per manca d'un enzim com la tirosina hidroxilasa, que no pot transformar la tirosina en L-Dopa, provoca un parkinsonisme infantil.

Quina ha estat la vostra aportació en aquest camp?

El que ha fet el nostre grup es traçar altres categories de malalties dels neurotransmissors en base a processos cel·lulars relacionats amb la fisiologia de la comunicació neuronal.

Per exemple, hem definit les malalties de la vesícula sinàptica intentant relacionar les característiques biològiques amb la seva simptomatologia clínica. Així, dèficits genètics que condicionen alteracions en les interaccions proteiques o lípido-proteiques que donen lloc a l'exocitosi i l'alliberament del neurotransmissor, estan relacionades amb encefalopaties del desenvolupament normalment amb moviments hipercinètics (moviments anormals del tipus discinèsia, corea). Quan el problema està en l'endocitosi o recaptació d'aquesta vesícula, és més probable es presentar quadres hipocinètics (de parkinsonisme). Això pot estar relacionat amb alguns biomarcadors al Líquid Cefaloraquidi.

A nivell del pacient com millorarà el seu abordatge aquesta classificació?

Ens dóna un marc teòric per intentar relacionar símptomes i mecanismes fisiopatològics. De manera tradicional fem un diagnòstic diferencial davant d'un símptoma o conjunt d'aquests. Això vol dir que immediatament pensem en les causes conegudes d'un determinat símptoma, per exemple en una epilèpsia greu d'inici precoç, busquem una llista de gens o malalties que apareix gairebé de manera automàtica en el cap del neuropediatra.

La idea és que el clínic s'acostumi a pensar de manera diferent incorporant mecanismes biològics de malaltia en el pensament clínic. Per exemple considerar que segons una associació determinada de símptomes el pacient presenta una sinaptopatia (problemes en la sinapsis), o un defecte del tràfic cel·lular, o de la homeòstasi de lípids essencials per les membranes neuronals. Això és un repte però comença a ser possible.

El desenvolupament de biomarcadors d'aquests mecanismes ajudarà a definir millor aquestes categories i tractaments dirigits a cada pacient.

Què espereu que passi en els propers anys?

Hem d'ordenar tota una sèrie de dades que ara estan sorgint molt ràpidament gràcies a l'explosió dels nous diagnòstics genètics. Hi ha molta informació però també molt de soroll. Descriure els mecanismes fisiopatològics ens proporcionarà una visió més entenedora.

És imprescindible incloure el metabolisme en aquest raonament encara que no es tracti d'una malaltia metabòlica perquè el metabolisme és un regulador de les "màquines neuronals": dels canals iònics, els receptors, els orgànuls, el tràfic cel·lular, etc. Aquests processos necessiten energia, estan modulats per aminoàcids, lípids, etc., i els tractaments en aquest sentit són més accessibles.

Finalment el cervell és un sistema de gran complexitat. És necessari integrar dimensions diferents (clínica, molecular, bioquímica, de xarxes i estructura, etc.) gràcies a un equip multidisciplinar pel disseny de tractaments avançats i personalitzats.