Una innovadora anàlisi genètica de Sant Joan de Déu i CNAG diagnostica amb èxit a 23 infants amb malalties neuromusculars

La recerca, que ha estat publicada en la revista científica European Journal of Human Genetics, ha estat possible gràcies a SolveRD, un projecte europeu finançat per la Comissió Europea, en el qual participen investigadors de l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu i el Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica (CNAG).

Les malalties neuromusculars afecten a entre 8 i 16 milions d'infants a tot el món, el que correspon al 0,1 i 0,2 % de la població mundial. Aquest petit percentatge, juntament amb els símptomes heterogenis que presenten els pacients, fa que sigui molt complex establir-ne un diagnòstic. D'aquí ve la coneguda odissea a què s'enfronten moltes famílies afectades per una malaltia rara, que acaba convertint-se en anys d'espera per obtenir un diagnòstic. Com que el 80% de les malalties rares tenen un origen genètic, els científics se centren a buscar les causes d'aquestes malalties als gens.

Així ho ha fet un equip d'investigadors de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) i del Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica (CNAG), que mitjançant una innovadora anàlisi genètica, han aconseguit contribuir al diagnòstic de 23 infants amb malalties neuromusculars, posant fi a una espera que, en alguns casos, superava els 8 anys.

Els resultats, publicats a la revista científica European Journal of Human Genetics, formen part d'un estudi on han participat un total de 58 pacients pediàtrics de l'Hospital Sant Joan de Déu. Tots estan afectats per algun tipus de malaltia neuromuscular, presentant debilitat muscular i/o pèrdua de massa muscular, i cap no havia estat diagnosticat genèticament malgrat haver estat estudiats mitjançant la seqüenciació de l'exoma, una tècnica genòmica que estudia la part de l'ADN que codifica proteïnes, on solen trobar-se mutacions associades a aquestes malalties.

La re-anàlisi de dades de pacients no diagnosticats, una pràctica en auge en el camp de les malalties rares, és crucial degut a l'avenç constant del coneixement científic i al descobriment de nous gens associats a patologia infreqüents. Aquesta pràctica sol ajudar a trobar un diagnòstic molecular en aproximadament el 15% dels casos, mentre que la nova anàlisi genètica ha aconseguit augmentar aquesta taxa d'èxit fins al 40%.

Per a les famílies afectades, disposar d'un diagnòstic confirmat és un pas essencial per tenir l'opció de rebre un tractament que els ajudi a millorar-ne la qualitat de vida i, en alguns casos, fins a frenar la progressió de la malaltia. A més, els proporciona informació sobre l'evolució de la patologia i la possible transmissió a generacions futures.

Martí, un nen de Terrassa de 10 anys, és un dels pacients que han aconseguit un diagnòstic amb aquest estudi. Concretament, li han diagnosticat una malaltia ultra-rara que s'anomena Dèficit de Proteïna GLDN i que només pateixen 4 persones a tot el món. Segons Pilar, mare de Martí, "en el nostre cas, hem aconseguit posar nom i cognom a la malaltia però, com que és una patologia ultra-rara, de moment no hi ha tractament i hem de continuar confiant en la recerca i en l'acompanyament que ens proporciona l'equip assistencial del nostre fill".

El nou enfocament d'anàlisi genètica augmenta els diagnòstics pediàtrics

En els darrers 14 anys, el nombre de gens associats al desenvolupament de malalties neuromusculars s'ha duplicat. Gràcies a la seqüenciació de nova generació, en els darrers anys s'ha aconseguit identificar prop de 700 gens. Tot i que és un gran avenç, més de la meitat de les famílies afectades per una malaltia neuromuscular segueixen encara sense conèixer l'origen de la seva condició. L'innovador enfocament desenvolupat pels equips de recerca de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu i CNAG està dissenyat específicament per ajudar aquestes famílies. La nova anàlisi genètica integra els beneficis de diferents tècniques òmiques, permetent la combinació d'una quantitat més gran de dades clíniques i genètiques, augmentant així les possibilitats d'identificar nous diagnòstics en pacients pediàtrics.

L'anàlisi comença amb un fenotipat exhaustiu del pacient, realitzat per l'equip mèdic de l'Hospital Sant Joan de Déu. "Aquest treball inclou la recopilació estandarditzada de símptomes i resultats d'una àmplia gamma de proves, com ara ressonàncies magnètiques, dades neurofisiològiques o de laboratori, segons indica el Dr. Daniel Natera, neuròleg infantil de la Unitat de Neuromuscular de l'Hospital Sant Joan de Déu.

Després d'aquesta avaluació detallada dels símptomes dels pacients, s'hi apliquen dues tècniques òmiques complementàries per a l'anàlisi genètica. Primer, la seqüenciació del genoma en trio, que implica obtenir la seqüència completa d'ADN (tots els gens) del pacient i els seus pares biològics utilitzant Seqüenciació de Nova Generació (NGS), cosa que permet la identificació de variants genètiques i mutacions. En segon lloc, per a casos específics, s'incorpora la seqüenciació del transcriptoma (l'ARN; l'expressió dels gens) a partir d'una biòpsia muscular del pacient, per identificar desviacions a la composició de les molècules d'ARN (transcrits) o la seva expressió.

Una plataforma d'anàlisi genètica, clau per a la interpretació de resultats

Tots els resultats obtinguts es processen utilitzant la plataforma RD-Connect GPAP (Genome-Phenome Analysis Platform), desenvolupada per CNAG en el marc de diferents projectes europeus (RD-Connect, EJPRD i ELIXIR) per al diagnòstic de malalties rares. Aquesta eina no només compara la informació obtinguda dels pacients, sinó que també inclou dades de més de 30.000 individus amb malalties rares (pacients i familiars).

En aquest punt, els investigadors de l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu i CNAG integren tota la informació disponible per poder interpretar-la, un procés en què la combinació de les dades fenotípiques, genòmiques i transcriptòmiques juguen un paper clau per trobar una causa molecular. Per exemple, les desviacions a l'ARN poden apuntar a una via o gen específic o, alternativament, les dades transcriptòmiques poden donar suport a l'efecte previst de certa variant genètica identificada al genoma. En el cas de la troballa de variants de significat incert en gens candidats, el Programa de Diagnòstic i Teràpia Traslacional de Sant Joan de Déu permet incrementar la taxa de diagnòstic mitjançant els estudis de biologia funcional, cel·lular i molecular.

Segons la investigadora de l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu Berta Estévez, "disposar d'un equip multidisciplinari va ser clau per assolir una proporció de diagnòstic tan elevada, ja que vam poder conjugar el coneixement de la clínica amb el de la genètica". En la seva opinió, "conèixer la clínica és com conèixer el nom de la malaltia, però és valuós conèixer la causa genètica, perquè això ens proporciona el cognom de la patologia".

Aquest nou enfocament analític és part del projecte Solve-RD, finançat per la Comissió Europea per impulsar la recerca sobre malalties rares. L'objectiu principal d'aquest projecte era diagnosticar pacients prèviament no diagnosticats, aquells casos més complexos que encara no coneixien la causa de la malaltia. Per aconseguir-ho, des del projecte europeu s'ha fomentat la col·laboració entre hospitals capdavanters de tot Europa, com el Sant Joan de Déu i el seu Institut de Recerca, i institucions genòmiques d'avantguarda com ara CNAG.

La RD-Connect GPAP ha tingut un paper clau a Solve-RD, ja que s'ha utilitzat per compilar i processar totes les dades fenotípiques i genómiques del projecte. Els usuaris registrats al sistema poden analitzar i interpretar conjunts de dades integrades de genoma-fenoma a través d'una interfície fàcil d'usar, cosa que permet la recerca col·laborativa per al diagnòstic de malalties rares.

Referència

Estévez-Arias, Berta, et al. 'Phenotype-Driven Genomics Enhance Diagnosis in Children with Unresolved Neuromuscular Diseases'. European Journal of Human Genetics, Sept. 2024, pp. 1-9. www.nature.com, https://doi.org/10.1038/s41431-024-01699-4.