Identifican como unas mutaciones genéticas causan dos tipos de ceguera hereditaria

El estudio liderado por la Dra. Gemma Marfany describe como las mutaciones en el gen NR2E3 provocan la muerte de las células fotorreceptoras implicadas en la visión y abren la puerta a potenciales tratamientos.

La retina humana es un tejido neuronal que tiene dos tipos de células fotorreceptoras, los bastones y los conos. Existen mutaciones en el gen NR3E3 que afectan gravemente a estas neuronas responsables de la percepción visual, y causan dos tipos distintos de ceguera hereditaria, aunque su mecanismo de acción era hasta ahora una incógnita.

Ahora, un estudio de la Universidad de Barcelona, publicado en la revista Neurobiology of Disease, ha identificado por primera vez los mecanismos que desencadenan estas mutaciones, que alteran las poblaciones de conos y bastones de la retina, y causan la ceguera de los pacientes. Estos resultados pueden tener implicaciones en el desarrollo de potenciales terapias para estos trastornos, que actualmente no tienen cura.

“Creemos que, si podemos evitar la activación de vías de muerte programada de los fotorreceptores, podríamos ralentizar o evitar la ceguera de los pacientes”, explica Gemma Marfany, catedrática de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), que ha coordinado el estudio, coordinadora de grupo Genética Humana II del Institut de Recerca Sant Joan de Déu.

En el trabajo también han participado investigadores del Instituto Max Planck de Biomedicina Molecular (Alemania) y del Imperial College London (Reino Unido).

Un trabajo pionero en la tecnología de secuenciación de RNA de células individuales

“La función del gen NR2E3 en el desarrollo de la retina humana es actuar sobre la diferenciación de los precursores de las células fotorreceptoras y establecer su destino: hacia conos -responsables de la visión diurna y en colores, así como de la agudeza visual- o hacia bastones, que se encargan de la visión con poca luz y en blanco y negro, y son responsables de la visión periférica”, explica Marfany.

Las mutaciones en este gen producen dos tipos de ceguera hereditaria: la retinosis pigmentaria, provocada por la muerte progresiva de los bastones, y el síndrome de conos-S, que se produce por un error en el desarrollo y la diferenciación de los bastones, de modo que hay un exceso de conos disfuncionales.

“Cuando la retina no funciona correctamente, como cuando no hay una proporción correcta de los fotorreceptores, o estos no funcionan o no conectan bien, suele activarse un proceso de muerte programada de estas neuronas tan especializadas, lo que acaba comportando la ceguera”, detalla Marfany.

Para estudiar el papel concreto del gen NR2E3 en la disfunción de los fotorreceptores, los investigadores han generado dos modelos en ratón para edición génica -uno para cada enfermedad- y han analizado la diferencia en la expresión genética y los tipos celulares de la retina mediante secuenciación de RNA de células individuales (scRNA-seq).

Esta técnica abre, en palabras de los investigadores, «una ventana a lo que realmente está sucediendo en la retina de los pacientes». Además, se trata de un trabajo pionero, ya que no hay «muchos trabajos todavía de secuenciación de RNA de células individuales de retina, porque es un tejido neuronal del que cuesta mucho tener material de calidad suficiente como para hacer un análisis tan complejo», subraya la investigadora.

Conos y bastones no son grupos homogéneos

El resultado más importante y, tal y como apunta la experta, «inesperado», es que existe mucha diversidad dentro de cada grupo de fotorreceptores. «Los conos y los bastones no son dos grupos homogéneos y claramente diferenciados de células fotorreceptoras, sino que dentro de cada grupo hay muchas subpoblaciones diferentes, que muestran una especialización funcional o un grado de diferenciación claramente distinguible por la expresión de genes específicos», explica.

En este contexto, la mutación del gen NR2E3 provoca que «el grupo de los conos presente una diferenciación defectiva, con la existencia de fotorreceptores híbridos a medio camino entre conos y bastones, la mayoría de los cuales se acaban muriendo», detalla. Además, el trabajo también demuestra que hay un grupo de conos que pierden su identidad y se transforman en bastones y viceversa, bastones que se vuelven conos. «Esta diferenciación a medio camino y la pérdida de identidad de las células fotorreceptoras provoca la disfunción de la retina, y acaba produciendo la ceguera de los pacientes. Cabe recordar que los humanos somos animales visuales, y la pérdida de la visión es muy discapacitante», explica.

Según la catedrática de la UB, estos hallazgos abren la puerta al diseño de futuros tratamientos, ya que «nos ha permitido identificar qué vías de señalización podrán ser intervenidas para mejorar la función de la retina a los pacientes con mutaciones en el gen NR2E3».

Además, la investigadora no descarta que estas vías «puedan ser también eficientes para el tratamiento de otros tipos de enfermedades de la retina», que afectan a más personas. Sin embargo, Marfany apunta que «es necesaria más investigación» para asegurarlo.

Artículo de referencia

Aísa-Marín I, Rovira Q, Díaz N, Calvo-López L, Vaquerizas JM, Marfany G. Specific photoreceptor cell fate pathways are differentially altered in NR2E3-associated diseases. Neurobiol Dis. 2024 May;194:106463. doi: 10.1016/j.nbd.2024.106463. Epub 2024 Mar 12. PMID: 38485095.

Fuente de información

Una investigación de la UB identifica cómo unas mutaciones genéticas causan dos tipos de ceguera hereditaria. Universitat de Barcelona.