Descubren una alteración genética responsable del síndrome inflamatorio multisistémico inducida por la COVID-19 en niños

Un estudio internacional publicado en la revista Science, donde han participado los Dres. Iolanda Jordan, Laia Alsina, Jordi Antón y Victòria Fumadó investigadores del Institut de Recerca Sant Joan de Déu, ha permitido descubrir por primera vez una de las causas genéticas del síndrome inflamatorio sistémico. También han participado profesionales del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona y el Biobanco.

El estudio ha identificado por primera vez mutaciones en tres genes (OAS1, OAS2 y RNASEL) en cinco pacientes de entre 3 meses y 14 años con el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) causado por SARS-CoV-2, el virus de la COVID-19. Las proteínas codificadas por estos genes están implicadas en el reconocimiento de material genético viral (ARN) y su degradación. Estos descubrimientos, publicados en un artículo en la prestigiosa revista Science, ayudan a explicar, al menos en parte, por qué algunos pacientes, principalmente niños, desarrollan este síndrome días o semanas tras ser infectados por el virus.

Estos resultados han sido obtenidos por investigadores del consorcio internacional COVID Human Genetic Effort -CHGE, un proyecto codirigido por Jean Laurent Casanova, de la Universidad Rockefeller de Nueva York e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y Helen Su, del Instituto de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EE.UU., en el que participan alrededor de 50 Centros de Secuenciación (Sequencing Hubs). Entre los cuales hay la plataforma Kids Corona del IRSJD · Hospital Sant Joan de Déu Barcelona.

Factores genéticos e inmunológicos implicados en la gravedad de la enfermedad

Desde el principio de la pandemia se sabe que el virus SARS-CoV-2, causante de la COVID-19, puede provocar una neumonía grave o crítica (que requiere ingreso en unidades de cuidados intensivos) en algunos pacientes. El COVID-19 grave ocurre mayoritariamente en pacientes de edad avanzada, pero se ha diagnosticado también en pacientes jóvenes, incluso menores de 14 años.

El equipo investigador del consorcio internacional ha identificado factores genéticos e inmunológicos que causan que algunos pacientes, algunos de ellos jóvenes, padezcan una neumonía grave, en ocasiones mortal, tras la infección por el virus SARS-CoV-2.

Se han detectado errores congénitos de la inmunidad mediada por los Interferones tipo I (IFNs) en aproximadamente 1-5% de los pacientes y la presencia de autoanticuerpos (anticuerpos frente a componentes de nuestro organismo) que bloquean a estos IFNs en aproximadamente 15-20% de los pacientes no vacunados con COVID-19 crítico.

"Estos descubrimientos mostraron la importancia crucial de los IFNs, producidos tras el reconocimiento del material genético del virus (ARN) por receptores de células inmunológicas y células epiteliales del tracto respiratorio, en la defensa frente a SARS-CoV-2", explican Carlos Rodríguez-Gallego (Servicio de Inmunología del Hospital Universitario de Gran Canaria) y Rebeca Pérez de Diego (Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz, Madrid).

El MIS-C es una presentación poco frecuente de la infección por el virus SARS-CoV-2 (aproximadamente 1 de cada 10.000 niños infectados). En las personas afectadas, diferentes partes del cuerpo pueden presentar una inflamación exagerada, entre ellas el corazón, los pulmones, los riñones, el cerebro, la piel, los ojos o los órganos gastrointestinales.

"Esta afección ocurre predominantemente en niños días o semanas, típicamente 4 semanas, tras la infección, aunque se han descrito algunos casos en adultos. Sin embargo, la mayoría de los niños con este síndrome no han sufrido neumonía y generalmente no presentan una infección viral detectable en el tracto respiratorio superior en el momento del inicio de la enfermedad. La enfermedad puede ser grave e incluso mortal, aunque la mayoría de los pacientes han sobrevivido tras la atención médica adecuada", comentan Iolanda Jordan y Laia Alsina, investigadoras del Institut de Recerca Sant Joan de Déu.

Hasta la fecha no se habían identificado las causas de desarrollo de MIS-C. En el presente estudio, se han identificado mutaciones en tres genes pertenecientes al sistema OAS-RNAseL en 5 pacientes de edades comprendidas entre 3 meses y 14 años, dos de ellos españoles.

Más de 558 pacientes con MIS-C han participado

Para el estudio, los investigadores del consorcio internacional CHGE estudiaron 558 pacientes con MIS-C de 16 países diferentes, con edades comprendidas entre los tres meses y los 19 años. Para el estudio se secuenciaron todos los genes completos o las regiones codificantes (exomas) del genoma de los pacientes y de 1228 individuos con infección por SARS-CoV-2 asintomática o leve.

"En el Sequencing Hub del Servicio Canario de Salud se estudiaron pacientes de varios hospitales españoles, principalmente del Hospital 12 de Octubre y del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, y dos de los 5 pacientes con estas mutaciones procedían del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona", explica Carlos Flores (Hospital Nuestra Señora de Candelaria e Instituto Tecnológico y de Energías Renovables del Cabildo Insular de Tenerife, Tenerife).

Las proteínas OAS1, OAS2 y OAS3 son inducidas por IFNs y reconocen ARN (material genético) de ciertos virus, entre ellos el SARS-CoV-2. Tras el reconocimiento del ARN viral, estas proteínas inducen varios mediadores que activan a la proteína RNAse L, que se encarga de destruir el RNA para impedir que el virus se replique y multiplique dentro de nuestras células, y de esta forma avance la infección. 

El estudio ha demostrado que las mutaciones genéticas en OAS1, OAS2 y RNASEL causan que algunas células del sistema inmunológico (principalmente monocitos y macrófagos) produzcan un exceso de mediadores (citocinas) inflamatorios.

Este exceso de respuesta inflamatoria es probablemente debido al reconocimiento del ARN viral persistente, no degradado, por receptores celulares como RIG-I o MDA-5, con la participación de las proteínas MAV, lo que desencadena la inflamación sistémica y el desarrollo de MIS-C.

Los resultados sugieren que la vía de activación OAS/RNAse L es crucial para la regulación de la respuesta de las células del sistema inmunológico tras la infección por SARS-CoV-2, pero no para impedir la replicación del virus en el tracto respiratorio, lo que explicaría que ninguno de los pacientes haya sufrido neumonía tras la infección. El consorcio CHGE sigue estudiando el genoma de los pacientes con infecciones graves por SARS-CoV-2, incluido MIS-C, con la finalidad de identificar nuevos pacientes con mutaciones en los mismos u otros genes.

"Los resultados obtenidos abren la vía para adaptar los tratamientos a los pacientes en función del defecto genético o molecular detectado, un ejemplo de medicina personalizada y de precisión", comentan Iolanda Jordan y Laia Alsina, y añaden: "también permitirán avanzar en el conocimiento de otras enfermedades como el síndrome de Kawasaki".

Artículo de referencia

Lee et al. Inherited deficiency of the OAS-RNase L pathway in SARS-CV-2 related multisystemic inflammatory syndrome un children. Science. DOI: 10.1126/science.abo3627

Fuentes de información

Investigadores de Sant Joan de Déu contribuyen a descubrir una alteración genética responsable del síndrome multiinflamatorio sistémico de la COVID en niños. Hospital Sant Joan de Déu Barcelona.