"Combinar los conocimientos de la bioquímica y el metabolismo clásico con la neurobiología celular nos llevará hacía tratamientos más personalizados en neuropediatría"

¿Cuál es la visión más tradicional de las enfermedades metabólicas hereditarias?

Inicialmente entraban dentro de este grupo todas aquellas que presentaban un defecto en el catabolismo (degradación) o síntesis de moléculas, o bien estaban relacionadas con los orgánulos celulares (como los lisosomas, mitocondrias, etc.). La gran mayoría de ellas tienen un marcador en sangre u orina que nos ayudan a detectarlas, por ejemplo acumulación de moléculas que son toxicas, déficit de un determinado aminoácido o de energía en una disfunción mitocondrial, etc.

Y, vosotros, ¿proponéis ampliar esta visión para poder clasificar con más detalle?

Sí porque en los últimos años se han ido describiendo muchas enfermedades nuevas gracias a las técnicas de secuenciación masiva, en la cuales hemos observado que en su fisiopatología interviene algún proceso bioquímico. Así, cualquier enfermedad de origen genético en la cual una alteración bioquímica sea intrínseca a su fisiopatología es ahora considerada como una enfermedad metabólica hereditaria, aunque no tengamos un biomarcador claro. Esto ya ha sido descrito por otros colegas en los últimos 3-4 años. Así, encontramos enfermedades responsables de problemas neurológicos graves (como trastornos motores progresivos, epilepsia asociada a disfunciones cognitivas, etc.) donde las alteraciones están en procesos celulares como la remodelación de la membrana celular, la señalización, la autofagia, etc. Estos procesos, a su vez, están definidos por una serie de reacciones bioquímicas concretas y sus defectos genéticos correspondientes.

Vuestra monografía se centra, mayoritariamente, en el metabolismo del sistema nervioso central, y en particular en el metabolismo sináptico, ¿qué nos puedes decir?

El metabolismo en el sistema nervioso está muy compartimentado y está relacionado tanto con la tipología celular, como con las regiones dentro de la célula. En las neuronas, el metabolismo es diferente en el cuerpo neuronal, en el axón o en la terminal sináptica.

En el caso particular de la sinapsis, los defectos descritos hasta ahora estaban en relación con déficits enzimáticos a las vías bioquímicas de síntesis, catabolismo y transporte de neurotransmisores como la dopamina y serotonina. Un déficit de producción de dopamina por falta de una enzima como la tirosina hidroxilasa, que no puede transformar la tirosina en L-Dopa, provoca parkinsonismo infantil.

¿Cuál ha sido vuestra aportación en este campo?

El que ha hecho nuestro grupo es trazar otras categorías de enfermedades de los neurotransmisores en base a procesos celulares relacionados con la fisiología de la comunicación neuronal.

Por ejemplo, hemos definido las enfermedades de la vesícula sináptica intentando relacionar las características biológicas con su sintomatología clínica. Así, déficits genéticos que condicionan alteraciones en las interacciones proteicas o lípido-proteicas dan lugar a la exocitosi y la liberación de neurotransmisores, están relacionadas con encefalopatías del desarrollo normal con movimientos hipercinéticos (movimientos anormales del topo discinesia, corea). Cuando el problema está en la endocitosi o la captación de esta vesícula, es más probable presentar cuadros hipocinéticos (de parkinsonisme). Esto puede estar relacionado con algunos biomarcadores del Líquido Cefalorraquídeo.

¿A nivel del paciente como mejorará su abordaje esta clasificación?

Nos da un marco teórico para intentar relacionar síntomas y mecanismos fisiopatológicos. De manera tradicional hacemos un diagnóstico diferencial delante de un síntoma o conjunto de estos. Esto quiere decir que inmediatamente pensamos en las causas conocidas de un determinado síntoma, por ejemplo en la epilepsia grave de inicio precoz, buscamos una lista de genes o enfermedades que aparezcan de manera automática en la cabeza del neuropediatra.

La idea es que el clínico se acostumbra a pensar de forma distinta, incorporando mecanismos biológicos de enfermedad en el pensamiento clínico. Por ejemplo considerar que según una asociación determinada de síntomas el paciente presenta una sinaptopatía (problemas en la sinapsis), o un defecto del tráfico celular, o de la homeóstasis de líquidos esenciales para las membranas neuronales. Esto es un reto pero empieza a ser posible.

El desarrollo de biomarcadores de estos mecanismos ayudará a definir mejor estas categorías y tratamientos dirigidos a cada paciente.

¿Qué esperáis que pase en los próximos años?

Debemos ordenar toda una serie de datos que ahora están surgiendo muy rápidamente gracias a la explosión de los nuevos diagnósticos genéticos. Hay mucha información pero también mucho ruido. Describir los mecanismos fisiopatológicos nos proporcionará una visión más entendedora.

Es imprescindible incluir el metabolismo en este razonamiento, aunque no se trate de una enfermedad metabólica, porque el metabolismo es un regulador de las "maquinas neuronales": de los canales iónicos, los receptores, los orgánulos, el tráfico celular, etc. Estos procesos necesitan energía, están modulados por aminoácidos, lípidos, etc., y los tratamientos en este sentido son más accesibles.

Finalmente el cerebro es un sistema de gran complexidad. Es necesario integrar dimensiones distintas (clínica, molecular, bioquímica, de red y estructura, etc.) gracias a un equipo multidisciplinar para el diseño de tratamientos avanzados y personalizados.