"Descubrir la célula embrionaria de origen en los tumores pediátricos es clave para avanzar"

Los DIPG son tumores, afortunadamente, poco frecuentes (se calcula que hay unos 40 cada año en España), pero incurables (la supervivencia media son 9 meses) y es la causa de muerte por tumor cerebral más frecuente en la edad pediátrica. Los DIPG se originan en el tronco cerebral de los niños entre los 6 y los 10 años de edad.

En el presente estudio se analizan más de 3.000 células de seis pacientes con DIPG que tienen la mutación en la histona H3 (H3K27M) que define este tumor. La mutación H3K27M altera la actividad de los complejos Polycomb y como consecuencia se distorsiona la represión epigenética necesaria para la correcta diferenciación de la célula.

Los investigadores han analizado individualmente cada célula del tumor con el objetivo de estudiar sus características genéticas y la jerarquía celular que se estable entre ellas. De esta forma han podido describir el contexto celular del DIPG, formado principalmente por células que recuerdan los precursores normales de los oligodendrócitos (OPC-like) bloqueados en un estadio de indiferenciación embrionaria. Estas células presentan una mayor capacidad de proliferación y potencial de propagación tumoral, comparadas con las células más diferenciadas sugiriendo que podrían ser las células madre de los tumores.

Para el Dr. Jaume Mora estos resultados abren nuevas puertas para futuras terapias. "Poco a poco, vamos descubriendo que el cáncer del desarrollo está determinado  por la aparición de aberraciones genéticas en el origen de las células madre fetales, provocado un bloqueo en su proceso de maduración."

Este estudio demuestra que el DIPG cumple con esta premisa; ya que su origen se encuentra en células precursoras embrionarias, las OPC-like, bloqueadas por la adquisición accidental de la mutación H3K27M, y que se manifiesta entre los 6-10 años por el crecimiento acelerado del tronco cerebral durante este período de vida. Además, las OPC-like dependen del estímulo troncal de la vía de PDGFRA, pudiendo ser una diana terapéutica clara.

En el estudio se demuestra que las células del DIPG con H3K27M sobreexpresan BMI1, un marcador de la actividad del complejo PRC1, y son especialmente sensibles a su inhibición.

La investigación que actualmente estamos llevando a cabo en los laboratorios, gracias a este descubrimiento, estudia encontrar inhibidores claves en las vías de señalización de las células OPC-like; nos indica el Dr. Jaume Mora.

Nota de los investigadores.

El trabajo ha sido liderado por el grupo del DFCI/Broad Institute de Boston, a partir de las células de DIPG obtenidas en el laboratorio del HSJD gracias a las muestras de biopsias y autopsias de nuestros pacientes. Agradecimiento especial merece el Fondo Alicia Pueyo sin el cual el grupo de estudio del DIPG en el laboratorio del HSJD no habría existido. El trabajo se presentó por primera vez el IV Meeting International Alicia Pueyo por el estudio del DIPG celebrado en nuestro centro el 12 y 13 de marzo de 2018.

Artículo de referencia: Filbin MG, Tirosh I, Hovestadt V, Shaw ML, Escalante LE, Mathewson ND, Neftel C, Frank N, Pelton K, Hebert CM, Haberler C, Yizhak K, Gojo J, Egervari K, Mount C, van Galen P, Bonal DM, Nguyen QD, Beck A, Sinai C, Czech T, Dorfer C, Goumnerova L, Lavarino C, Carcaboso AM, Mora J, Mylvaganam R, Luo CC, Peyrl A, Popović M, Azizi A, Batchelor TT, Frosch MP, Martinez-Lage M, Kieran MW, Bandopadhayay P, Beroukhim R, Fritsch G, Getz G, Rozenblatt-Rosen O, Wucherpfennig KW, Louis DN, Monje M, Slavc I, Ligon KL, Golub TR, Regev A, Bernstein BE, Suvà ML. Developmental and oncogenic programs in H3K27M gliomas dissected by single-cell RNA-seq. Science. 2018 Apr 20;360(6386):331-335.