"Nuestro equipo de investigación ha puesto una nueva pieza en el puzle del Sarcoma de Ewing, RING1B"

El sarcoma de Ewing fue descrito por James Ewing en 1921 como un tumor indiferenciado del hueso en adolescentes. Años más tarde, en 1992 se identificó la proteína de fusión aberrante, EWSR1-FLI1, fruto de la translocación génica entre los genes EWS (cromosoma 22) y FL1 (cromosoma 11). Esta proteína de fusión ponía la primera pieza del puzle para resolver el rompecabezas del tumor de Ewing.

¿Qué papel juega EWSR1-FLI1 en el desarrollo del tumor de Ewing?

Esta proteína aberrante es el eje impulsor del sarcoma de Ewing, provocando una desregulación en la expresión de los genes, que tiene como consecuencia que la célula pierda su identidad y adquiera nuevas funcionalidades.

¿Y cómo lo hace?

Para que lo podamos entender mejor, podemos pensar en el ADN como en el libro de instrucciones de nuestras células, un libro muy extenso y con muchas páginas. Este libro se encuentra muy compactado dentro del núcleo de las células. Para que se pueda leer se necesitan determinadas proteínas con capacidad para abrir las páginas, y así poder acceder a su contenido, el ADN. Dependiendo del tipo de célula se abren unas determinadas páginas, es decir, se leen o expresan genes del ADN que determinan la funcionalidad de cada célula.

En el caso del tumor de Ewing, la proteína EWSR1-FLI1 adquiere la capacidad de unirse al ADN y abrirlo, pero lo hace en regiones que deberían estar cerradas. Esta apertura del ADN provoca que se expresen genes que no deberían expresarse, y como consecuencia la célula pierde parte de su identidad, transformándose en una célula anómala. Esta funcionalidad la describieron en 2014 los Dres. Nicolo Riggi y Miguel Rivera.

¿Cuándo empezaste tus trabajos en el tumor de Ewing?

En 2013 me incorporé al programa de Cáncer Pediátrico que dirige el Dr. Jaume Mora. En ese momento el Dr. Mora colaboraba con el Dr. Enrique de Álava, del Instituto de Biomedicina de Sevilla, y el Dr. Óscar Martínez, del IDIBELL, en un proyecto conjunto financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer.

Este proyecto estaba enfocado en los mecanismos desregulados en el sarcoma de Ewing y sus aproximaciones farmacológicas. Nuestra aportación era estudiar el posible papel de las proteínas del grupo Polycomb en el tumor de Ewing, de entre las cuales nos fijamos en RING1B. En un primer estudio vimos que en las células del tumor la expresión de RING1B era muy elevada. Esto nos llevó a pensar que entre RING1B y la proteína aberrante EWSR1-FLI1 tenía que haber algún tipo de relación.

El Dr. Jaume Mora siempre nos habla del tumor de Ewing como un puzle, ¿es RING1B una nueva pieza en este puzle?

Sí. Cuando terminamos ese estudio con las proteínas del grupo Polycomb, vimos que detrás de esa sobreexpresión de RING1B debía haber alguna cosa más. Y sí la había. RING1B es una proteína que en condiciones normales está asociada a las regiones del ADN cerradas, en aquellas que los genes del ADN no se están leyendo. Pero lo que observé era que RING1B se encontraba en las mismas regiones donde estaba la proteína aberrante (EWSR1-FLI1). Es decir, en aquellas zonas donde el ADN estaba abierto. Esto parecía una contradicción, ya que no era su función normal.

¿Y era así?

No. En esos días otros grupos de investigación centrados en cáncer de piel (melanoma) y cáncer de mama, publicaron diferentes estudios donde se sugería que RING1B podía encontrarse en zonas abiertas del ADN ayudando a expresar los genes. Así fue como se descubrió que RING1B tenía una nueva función y estaba asociado con los procesos tumorales.

¿Y en el tumor de Ewing qué papel tiene?

Poco a poco fuimos descubriendo que RING1B ayuda a la proteína aberrante (EWSR1-FLI1) a unirse al ADN, junto con otras moléculas. Hicimos pruebas en modelos animales y vimos que cuando eliminábamos la expresión de RING1B los tumores crecían más lentamente. Esto se podía asociar a que la proteína aberrante EWSR1-FLI1 no podía unirse con tanta facilidad al ADN. Por tanto, se necesita la presencia de estas dos moléculas para poder entender como se desarrolla el tumor de Ewing.

¿Y este descubrimiento como encaja en este gran puzle?

En el tumor de Ewing la proteína aberrante EWSR1-FLI1 no trabaja sola, necesita de otras proteínas para poder realizar su función, entre ellas RING1B. Por este motivo siempre hablamos de nuestro descubrimiento como una nueva pieza de este puzle.

Para el equipo encontrar esta pieza del puzle ha sido un trabajo de muchos años con la implantación en el laboratorio de muchas técnicas nuevas, además del trabajo colaborativo con otros grupos del programa de Cáncer Pediátrico y del Centro de Regulación Genómica (CRG), dirigidos por la Dra. Cinzia Lavarino y el Dr. Luciano di Croce, respectivamente.

¿Por qué es relevante conocer todas las piezas que componen el tumor de Ewing?

Es muy importante poder conocer todas estas piezas para poder buscar la mejor estrategia terapéutica. La proteína aberrante EWSR1-FLI1 no es una diana terapéutica fácil, es muy desafiante encontrar fármacos que actúen directamente sobre ella. Por este motivo poder conocer todas las proteínas que la ayudan a realizar su función, nos permite proponer nuevas estrategias terapéuticas. En estos momentos, la investigadora María Sánchez está explorando como regular farmacológicamente la actividad de RING1B.

¿Qué otros frentes os han abierto este descubrimiento?

Además de explorar esta vía más farmacológica, la Dra. Elisabet Figuerola está estudiando si hay otras proteínas que cooperen con EWSR1-FLI1 y que se puedan regular farmacológicamente. Y finalmente este conocimiento que hemos adquirido en el sarcoma de Ewing queremos extrapolarlo a otros sarcomas donde también existan proteínas aberrantes y conocer si aplica el mismo mecanismo; este proyecto lo está desarrollando Pablo Táboas.

Artículo de referencia

Sara Sánchez-Molina, Elisabet Figuerola-Bou, Enrique Blanco, María Sánchez-Jiménez, Pablo Táboas, Soledad Gómez, Cecilia Ballaré, Daniel J. García-Domínguez, Estela Prada, Lourdes Hontecillas-Prieto, Ángel M. Carcaboso, Óscar M. Tirado, Inmaculada Hernández-Muñoz, Enrique de Álava, Cinzia Lavarino, Luciano Di Croce, Jaume Mora. RING1B recruits EWSR1-FLI1 and cooperates in the remodeling of chromatin necessary for Ewing sarcoma tumorigenesis. Science Advances 23 Oct 2020: Vol. 6, no. 43, eaba3058. DOI: 10.1126/sciadv.aba3058