"El nostre equip d'investigació ha posat una nova peça en el puzle del Sarcoma d'Ewing, RING1B"

El sarcoma d'Ewing va ser descrit per James Ewing el 1921 com un tumor indiferenciat de l'os en adolescents. Anys més tard, el 1992 es va identificar la proteïna de fusió aberrant, EWSR1-FLI1, fruit de la translocació gènica entre els gens EWS (cromosoma 22) i FL1 (cromosoma 11). Aquesta proteïna de fusió posava la primera peça del puzle per resoldre el trencaclosques del tumor d'Ewing.

Quin paper juga EWSR1-FLI1 en el desenvolupament del tumor d'Ewing?

Aquesta proteïna aberrant és l'eix impulsor del sarcoma d'Ewing, provocant una desregulació en l'expressió dels gens, que té com a conseqüència que la cèl·lula perdi la seva identitat i adquireixi noves funcionalitats.

I com ho fa?

Perquè ho puguem entendre millor, podem pensar en l'ADN com en el llibre d'instruccions de les nostres cèl·lules, un llibre molt extens i amb moltes pàgines. Aquest llibre es troba molt compactat dins el nucli de les cèl·lules. Perquè es pugui llegir calen determinades proteïnes amb capacitat per obrir les pàgines, i així poder accedir el seu contingut, l'ADN. Depenent del tipus de cèl·lula s'obren unes determinades pàgines, és a dir, es llegeixen o expressen gens de l'ADN que determinen la funcionalitat de cada cèl·lula.

En el cas del tumor d'Ewing, la proteïna EWSR1-FLI1 adquireix la capacitat d'unir-se a l'ADN i obrir-lo, però ho fa en regions que haurien d'estar tancades. Aquesta obertura de l'ADN provoca que s'expressin gens que no haurien d'expressar-se, i com a conseqüència la cèl·lula perd part de la seva identitat, transformant-se en una cèl·lula anòmala. Aquesta funcionalitat la van descriure el 2014 els Drs. Nicolo Riggi i Miguel Rivera.

Quan vas començar els teus treballs en el tumor d'Ewing?

El 2013 em vaig incorporar al programa de Càncer Pediàtric que dirigeix el Dr. Jaume Mora. En aquest moment el Dr. Mora col·laborava amb el Dr. Enrique d'Àlaba, de l'Institut de Biomedicina de Sevilla, i el Dr. Óscar Martínez, de l'IDIBELL, en un projecte conjunt finançat per l'Associació Espanyola Contra el Càncer.

Aquest projecte estava enfocat en els mecanismes desregulats en el sarcoma d'Ewing i les seves aproximacions farmacològiques. La nostra aportació era estudiar el possible paper de les proteïnes del grup Polycomb en el tumor d'Ewing, d'entre les quals ens vàrem fixar en RING1B. En un primer estudi vam veure que en les cèl·lules del tumor l'expressió de RING1B era molt elevada. Això ens va portar a pensar que entre RING1B i la proteïna aberrant EWSR1-FLI1 havia d'haver-hi algun tipus de relació.

El Dr. Jaume Mora sempre ens parla del tumor d'Ewing com un puzle, és RING1B una nova peça en aquest puzle?

Sí. Quan vam acabar aquest primer estudi amb les proteïnes del grup Polycomb, vam veure que darrere d'aquesta sobreexpressió de RING1B hi havia d'haver alguna cosa més. I sí, hi era. RING1B és una proteïna que en condicions normals està associada a les regions de l'ADN tancades, on els gens de l'ADN no s'estan llegint. Però el que vaig observar era que RING1B es trobava en les mateixes regions on es trobava la proteïna aberrant (EWSR1-FLI1). És a dir, en aquelles zones on l'ADN estava obert. Això semblava una contradicció, ja que no era la seva funció normal.

I era així?

No. Durant aquells dies altres grups de recerca centrats en càncer de pell (melanoma) i càncer de mama, van publicar diferents estudis on se suggeria que RING1B podia trobar-se en zones obertes de l'ADN, ajudant a expressar els gens. Així va ser com es va descobrir que RING1B tenia una nova funció i estava associat amb els processos tumorals.

I en el tumor d'Ewing quin paper té?

A poc a poc vam anar descobrint que RING1B ajuda a la proteïna aberrant (EWSR1-FLI1) a unir-se a l'ADN, juntament amb altres molècules. Vam fer proves en models animals i vam veure que quan eliminàvem l'expressió de RING1B els tumors creixien més lentament. Això es podia associar al fet que la proteïna aberrant EWSR1-FLI1 no podia unir-se amb tanta facilitat a l'ADN. Per tant, es necessita la presència d'aquestes dues molècules per poder entendre com es desenvolupa el tumor d'Ewing.

I aquest descobriment com encaixa en aquest gran puzle?

Sabem que en el tumor d'Ewing la proteïna aberrant EWSR1-FLI1 no treballa sola, necessita altres proteïnes per poder realitzar la seva funció, entre elles RING1B. Per aquest motiu sempre parlem del nostre descobriment com una nova peça d'aquest puzle.

Per a l'equip trobar aquesta peça del puzle ha estat un treball de molts anys amb la implantació en el laboratori de moltes tècniques noves, a més del treball col·laboratiu amb altres grups del programa de Càncer Pediàtric i del Centre de Regulació Genòmica (CRG), dirigits per la Dra. Cinzia Lavarino i el Dr. Luciano di Croce, respectivament.

Per què és rellevant conèixer totes les peces que componen el tumor d'Ewing?

És molt important poder conèixer totes aquestes peces per poder buscar la millor estratègia terapèutica. La proteïna aberrant EWSR1-FLI1 no és una diana terapèutica fàcil, és molt desafiant trobar fàrmacs que actuïn directament sobre ella. Per aquest motiu poder conèixer totes les proteïnes que l'ajuden a realitzar la seva funció, ens permet proposar noves estratègies terapèutiques. A hores d'ara, la investigadora María Sánchez està explorant com regular farmacològicament l'activitat de RING1B.

Quins altres fronts us han obert aquest descobriment?

A més d'explorar aquesta via més farmacològica, la Dra. Elisabet Figuerola està estudiant si hi ha altres proteïnes que cooperin amb EWSR1-FLI1 i que es puguin regular farmacològicament. I finalment aquest coneixement que hem adquirit en el sarcoma d'Ewing volem extrapolar-lo a altres sarcomes on també hi hagi proteïnes aberrants i conèixer si aplica el mateix mecanisme; aquest projecte l'està desenvolupant Pau Táboas.

Article de referència

Sara Sánchez-Molina, Elisabet Figuerola-Bou, Enrique Blanco, María Sánchez-Jiménez, Pablo Táboas, Soledad Gómez, Cecilia Ballaré, Daniel J. García-Domínguez, Estela Prada, Lourdes Hontecillas-Prieto, Ángel M. Carcaboso, Óscar M. Tirado, Inmaculada Hernández-Muñoz, Enrique de Álava, Cinzia Lavarino, Luciano Di Croce, Jaume Mora. RING1B recruits EWSR1-FLI1 and cooperates in the remodeling of chromatin necessary for Ewing sarcoma tumorigenesis. Science Advances 23 Oct 2020: Vol. 6, no. 43, eaba3058. DOI: 10.1126/sciadv.aba3058