"Poder classificar els infants amb síndrome inflamatòria multisistèmica ens permetrà fer un millor abordatge terapèutic"

A principis de la pandèmia per coronavirus es va observar un petit increment en el nombre d'infants amb una síndrome que recordava la Síndrome de Kawasaki, però que més endavant es va determinar com una nova entitat: la Síndrome Inflamatòria Multisistèmica (MIS-C, de les sigles en anglès Multisystem Inflammatory Syndrome in Children), això va fer que es posés el focus en aquests infants per entendre que estava passant.

Quina relació té aquest increment d'infants amb síndrome inflamatori multisistèmic i la pandèmia per coronavirus?

Quan va començar la pandèmia per coronavirus, en un primer moment, es va creure que la majoria dels infants quedaven exempts de patir qualsevol dels símptomes greus relacionats amb la infecció per SARS-CoV-2 i això va tranquil·litzar molt a les famílies. Però al mes d'abril un grup de Regne Unit va llançar una alerta en observar que hi ha un petit grup d'infants que presentaven uns símptomes molt semblants a la síndrome de Kawasaki.

A diferència de la síndrome de Kawasaki l'aparició dels símptomes havia estat de cop i en molts d'aquests pacients s'havia registrat algun contacte amb el coronavirus SARS-CoV2. Aquesta situació va generar alarma arreu del món; i es van veure altres grups d'infants amb aquest quadre clínic en diferents països.

Hem de puntualitzar que el nombre d’infants afectats per aquesta síndrome era molt baix.

Per què en un primer moment es va confondre amb la Síndrome de Kawasaki? Quina simptomatologia presentaven aquests infants?

No sabem del cert si la MIS-C i la síndrome de Kawasaki són dues síndromes totalment diferents o dues manifestacions d'un mateix espectre patològic, encara hi ha discussió entre experts per definir-ne la seva entitat.

Es poden confondre entre elles perquè les dues comparteixen la febre, la inflamació generalitzada, el risc d'afectació cardiovascular, la conjuntivitis, els edemes, entre altres. En canvi els pacients amb MIS-C presentaven problemes gastrointestinals i neurològics, menys freqüents en Kawasaki. I la incidència dels problemes cardiològics en forma de miocarditis i shock era major, en canvi la dels aneurismes era menor. En molts casos aquest quadre de símptomes podia posar en risc la vida dels infants i calia ingressar-los a les Unitats de Cures Intensives.

La infecció pel virus SARS-CoV-2 pot ser un factor desencadenant d'aquest quadre clínic?

Existeix una associació temporal entre la pandèmia de SARS-CoV-2 i la MIS-C. De fet, un dels criteris diagnòstic per aquests infants requereix o bé d'un test de PCR per coronavirus positiu, o bé que haguessin patit la infecció i presentin anticossos, o que haguessin tingut un contacte estret amb una persona infectada per COVID-19. Tot i això, s'ha vist que en alguns infants presentaven MIS-C, malgrat no complir amb cap dels tres criteris diagnòstic anteriors. Tot i que no es pot assegurar al 100% que el coronavirus sigui el factor desencadenant, la majoria dels pacients amb MIS-C desenvolupaven la síndrome entre 4-6 setmanes després del contacte amb el virus.

Les citocines són molècules implicades en els processos inflamatoris del cos, quin paper tenen?

Les citocines són les molècules missatgeres del sistema immunitari, és el mecanisme que utilitzen les cèl·lules per comunicar-se entre elles. Les citocines són les responsables d'activar les vies que promouen la inflamació dels teixits: com les interleucines, els TNF-alfa, l'interferó gamma, entre altres.

Vau observar diferències en el patró de les citocines analitzades en els pacients amb MIS-C?

Per veure si hi havia diferencies en el patró de les citocines vam analitzar un conjunt de 34 citocines diferents en infants sans, infants amb COVID lleu asimptomàtic, infants amb MIS-C agut i mostres de pacients amb Kawasaki (gràcies a l'ajuda del Biobanc i el servei de Reumatologia de l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona); amb l'objectiu de veure si hi havia diferències clares que ens permetessin classificar els infants a partir d'aquest patró.

En la primera anàlisi vam veure que les concentracions més elevades de citocines apareixien en infants amb MIS-C i síndrome de Kawasaki, i ens permetia diferenciar-los de la resta. Aquests resultats es repetien en altres treballs d'investigació que havíem consultat i era un patró que esperàvem, ja que les dues patologies estan molt lligades a un augment de la inflamació. Davant d'aquests resultats ens vam preguntar, hi haurà alguna diferència en el patró de citocines que ens permeti distingir entre els dos grups d'infants?

I vau observar aquest patró diferent entre MIS i Kawasaki?

A priori no vam veure una diferència clara entre el grup d'infants amb MIS-C i amb Kawasaki, però vam trobar un subgrup de pacients amb síndrome inflamatori multisistèmic (MIS-C) on el patró diferia de la resta. Això ens va dur a realitzar un estudi més detallat d'aquest subgrup.

Quines diferències presentava aquest subgrup de pacients?

A nivell clínic, aquests pacients presentaven una simptomatologia més greu; tenien més sistemes o òrgans afectats, més símptomes neurològics i gastrointestinals. I a nivell de les citocines, presentaven un augment de la via de l'interferó gamma i citocines relacionades.

Poder diferenciar aquests pacients de la resta pot millorar la seva estratègia terapèutica?

Efectivament, poder detectar aquells pacients que presenten un MIS-C més greu de la resta, ens permet realitzar un millor abordatge clínic i terapèutic. I per altra banda conèixer quines són les citocines que tenen amb major concentració ens permetrà a mitjà-curt termini desenvolupar noves dianes terapèutiques. Estem davant d'un exemple de com la classificació dels grups de pacients a partir d'un biomarcador pot tenir un impacte directe sobre el seu tractament.

L'estudi que acabeu de publicar és un treball conjunt entre diferents serveis i professionals de l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, que ens en pots dir?

Per mi ha estat una de les experiències més maques d'aquest estudi. Aquest article és un exemple de cooperació de treball conjunt entre molts professionals, i a més no hem d'oblidar la situació en la qual ens trobàvem: molta pressió assistencial, incertesa per la pandèmia, impacte directe en la vida laboral i personal.

L'article s'emmarca dins del projecte Kids Corona que lidera l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona i dins d'aquí, en la branca de la resposta immunitària. Per fer possible tot l'estudi hi ha participat professionals de la Unitat d'Immunologia Clínica i Immunodeficiències Primàries, la Unitat de Cures Intensives, el Servei de Reumatologia, el Servei de Pediatria, el Servei de Malalties Infeccioses i de Microbiologia, i el Servei de Cardiologia. Però a més d'aquests serveis que són els que més es veuen, hi ha hagut un treball molt important per part del Biobanc de l'hospital i el servei de bioestadística de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu.

Cap on dirigireu els pròxims estudis en el camp de la resposta immune i la infecció per COVID-19?

El que volem entendre és perquè el sistema immunitari respon de maneres tan diferents segons cada persona. Volem entendre per què hi ha infants que són asimptomàtics, però una petita part poden desenvolupar la síndrome inflamatòria multisistèmica, i per contra perquè la infecció causa una major simptomatologia en la població adulta. Creiem que entendre que està passant a nivell de resposta immunitària ens pot ajudar a millorar-ne la pràctica clínica. Per fer-ho possible les Dres. Iolanda Jordán i Laia Alsina estan treballant en l'ús del Big Data per poder trobar patrons que ens ajudin a detectar l'impacte de la infecció sobre cada col·lectiu de població.

Aquest estudi ha estat possible gràcies a la participació i col·laboració de diferents professionals de l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona i l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu. M'agradaria destacar la participació del Dr. Jordi Antón, co-autor de l'article, que ha aportat tota la seva expertesa en l'estudi de la Síndrome de Kawasaki. I també tot el treball realitzat per les Dres. Laia Alsina i Iolanda Jordán, investigadores sèniors de l'estudi.

Article de referència

Esteve-Sole A, Anton J, Pino-Ramirez RM, Sanchez-Manubens J, Fumadó V, Fortuny C, Rios-Barnes M, Sanchez-de-Toledo J, Girona-Alarcón M, Mosquera JM, Ricart S, Launes C, de Sevilla MF, Jou C, Muñoz-Almagro C, González-Roca E, Vergara A, Carrillo J, Juan M, Cuadras D, Noguera-Julian A, Jordan I, Alsina L. Similarities and differences between the immunopathogenesis of COVID-19-related pediatric multisystem inflammatory syndrome and Kawasaki disease. J Clin Invest. 2021 Mar 15;131(6):e144554. doi: 10.1172/JCI144554