Seminari IRSJD: Polycomb and KDM6A Roles in the Epigenetic Dynamics of Ewing Sarcoma Tumorigenesis.

• Ponent: Elisabeth Figuerola Bou. Investigadora predoctoral, Institut de Recerca Sant Joan de Déu.

Resum

El sarcoma d'Ewing (SE) és un conjunt de neoplàsies primàries de l'os i representa el càncer d'os maligne més freqüent en adolescents i adults joves. La majoria d'aquests tumors presenten una translocació recíproca t(11; 22) (q24; Q12) que dóna lloc al gen de fusió EWSR1-FLI1 que actua com un factor de transcripció aberrant. L'entorn epigenètic de la cèl·lula d'origen s'ha demostrat que té un paper determinant en la permissivitat a EWSR1-FLI1. EWSR1-FLI1 actua com pioner a factor activant els promotors i enhancers de gens diana induint una forta acetilació en la lisina 27 de la histona H3 (H3K27ac). Dades del nostre grup revelen que RING1B colocaliza genome-wide amb EWSR1-FLI1, promovent el reclutament de l'oncogèn en aquests enhancers i l'activació transcripcional. En aquest estudi vam demostrar com l'expressió ectòpica de EWSR1-FLI1 en models mesenquimals semblants a la cèl·lula d'origen, altera la distribució de la marca repressora H3K27me3. El guany o pèrdua d'aquesta marca es produeix gens clau per al procés de transformació, coincidint amb un enriquiment dels enzims writter (EZH2) i eraser (KDM6A) de la marca repressora en línies cel·lulars transformades. Finalment, proposem la modulació farmacològica de RING1B, EZH2 i KDM6A mitjançant fàrmacs epigenètics com a aproximació terapèutica.