Seminari IRSJD: “Un viatge des del gen al fenotip”

• Ponent: Dr. Francesc Palau. Director, Servei de Medicina Genètica & Molecular i Institut Pediàtric de Malalties Minoritàries (IPER), Hospital Sant Joan de Déu. Director, Institut de Recerca Sant Joan de Déu.  Barcelona. Professor d'Investigació CSIC, Professor Visitant de Pediatria, Universitat de Barcelona

Resum

Emmalaltir és un canvi en la biografia de l'individu que representa una pèrdua o modificació de la homeòstasis interna. Al començament del segle XX Garrod veia la malaltia com a resultat de qualsevol incongruència entre el pacient individual i les seves circumstàncies o condicions de vida. Aquest autor introduir el concepte d'individualitat química. Des d'aquesta perspectiva podem dir que la individualitat ve donada per el conjunt de gens propis de cada persona, el seu desenvolupament i la seva experiència conductual i social, i les causes immediates que precipiten la malaltia. Així, la malaltia és una eventualitat percebuda com la pèrdua de convergència dels processos biològics i culturals canalitzats a través del patrimoni familiar tant dels gens com dels hàbits de l'historia biològica (evolutiva) i cultural. El coneixement genètic generat al llarg dels últims 35 anys de la recerca en malalties monogèniques i l'accés actual al genoma humà complert (exoma/genoma) esta aproximant-se a una millor comprensió de les interaccions biològiques i ambientals.

Des de 1990 el nostre grup ha abordat la investigació de laboratori per a trobar nous gens que causen malalties genètiques rares. La hipòtesis de treball en origen fou la següent: els fenotips específics associats a una entitat clínica, és a dir, una malaltia amb diagnòstic clínic, es deuen a mutacions en un únic gen. En contraposició amb aquesta hipòtesis hem observat dues situacions diferents: (i) la del model genètic únic de la malaltia, però associat amb variabilitat clínica més enllà dels criteris clínics estrictes que s'implementaren per a realitzar la caracterització del gen mitjançant clonació posicional o seqüenciació directe per NGS, i (ii) l'heterogeneïtat genètica amplia expressada com a heterogeneïtat de locus o dels patrons d'herència mendeliana. En el seminari s'il·lustren aquestes dues situacions per mitjà de dos trastorns neurogenétics diferents, l'aïllament del gen de l'atàxia de Friedreich i la inesperada variabilitat clínica trobada, i els estudis genètics de la malaltia de Charcot-Marie-Tooth de varis gens entre els més de 80 gens relacionats amb les neuropaties perifèriques hereditàries. D'altra banda, la incorporació de la seqüenciació NGS del genoma per a les malalties rares ofereix exemples de correlacions inesperades genotip-fenotip degudament explicades per la troballa de nous gens o al·lels hipomórfics o pleiotrópics. Finalment, farem alguns comentaris sobre com l'estudi de la genètica i genòmica de les malalties rares obre nous camins per el coneixement de les malalties comunes.